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迄今为止批准的氘开关

在过去的二十年中，几家公司投资了氘开关，吸引了巨大的商业利益，总交易估计已超过7亿美元。.这些努力导致FDA批准了氘丁苯那嗪和两种新的候选药物多那非尼和VV116的开发，迄今为止分别在中国和乌兹别克斯坦获得了批准。在氘丁苯那嗪获批后的热情浪潮中，目前至少有15种候选药物正在临床试验中进行评估（表2），其中<>种处于III期，可能在不久的将来获得批准。

氘丁苯那嗪，FDA批准的第一种氘代药物

如上所述，氘取代在减少CYP同工酶的O-脱烷基化方面特别有效。该特性已被用于合成氘丁苯那嗪（d6-丁苯那嗪;无花果。2和表1和2），第一个获得上市许可的氘开关衍生药物75.其未被修饰的对应物丁苯那嗪是囊泡单胺转运蛋白 2 （VMAT2） 的抑制剂，于 1960 年代首次被发现为抗精神病药物76.然而，后来证明它对治疗不自主运动障碍更有价值，这导致其FDA在2008年批准了与亨廷顿病相关的舞蹈病。不幸的是，很快就发现丁苯那嗪给药降低了血清素水平，这可能会恶化某些精神病患者的抑郁和自杀意念。这导致FDA发布了黑匣子警告，限制其在积极自杀或患有未经治疗的抑郁症患者中的使用。这种药物的另一个缺点是，它通过羰基还原酶还原为活性代谢物和随后CYP2D6介导的O-脱烷基化为无活性的O-去甲基代谢物来代谢，这通常导致亚治疗药物水平需要增加给药频率（即每天三次）。

因此，为了改善剂量方案和对治疗的依从性，Auspex Pharmaceuticals开发了一种丁苯那嗪的氘代类似物，d6-丁苯那嗪，由于在两个软点掺入D，使活性代谢物更耐CYP2D6的O-脱烷基化。一项评估氘丁苯那嗪与丁苯那嗪在健康志愿者中的PK的I期交叉研究显示，活性代谢物的暴露增加77，78.结果，氘丁苯那嗪可以每天给药两次，剂量低于丁苯那嗪。2015年，梯瓦制药公司从Auspex Pharmaceuticals收购了权利，2017年，氘丁苯那嗪被FDA批准用于治疗两种舞蹈病。79）和次年的迟发性运动障碍6.相反，评估两者的试验都固定80和灵活性81这种用于治疗图雷特综合征的重药物的剂量没有达到主要终点。目前，氘丁苯那嗪正在III期研究中进行评估，用于治疗脑瘫患者的不自主运动。

尽管氘掺入可以显著改善丁苯那嗪的给药方案，但尚不清楚其改进的PK谱是否比未脱落的化合物具有更好的疗效和/或安全性。多年来，一组安慰剂对照研究评估了氘丁苯那嗪在亨廷顿病患者中的有效性和安全性82，83，84 和迟发性运动障碍85，86，87 和随后的回顾性分析88，89已经表明改进的给药方案如何更有效地减轻舞蹈病和减轻一些不良副作用，主要是神经精神性质的副作用。尽管如此，这方面的数据仍然相互矛盾，尚无定论。90.因此，显然需要进行直接的头对头临床试验，以严格评估氘丁苯那嗪与丁苯那嗪的长期安全性和有效性及其附加临床价值91.在此之前，建议在给予氘丁苯那嗪时谨慎，不应给予有主动自杀倾向，未经治疗的抑郁症或肝损伤的患者或服用单胺氧化酶抑制剂，利血平或丁苯那嗪的患者。

从监管的角度来看，氘丁苯那嗪代表了氘开关发展的一个重要里程碑，并在氘开关领域建立了更清晰的框架。事实上，它获得了新化学实体（NCE）的排他性，这一地位为许可证持有人提供了5年的市场竞争保护。随后，它通过505（b）（2）途径获得批准，该途径允许申请人利用已经收集的安全性和有效性数据来批准未被证实的对应物，即使“批准所需的一些信息来自不是由申请人进行或为申请人进行的研究，并且申请人尚未获得参考权”92.尽管505（b）（2）申请通常包括对先前批准的药品的修改，这些药品不会改变活性物种的化学结构（即新剂型，给药途径和前药）93，氘丁苯那嗪案已经证明，氘代也可能是一种可行的桥接方法，现在至少正在对另外两种氘代药物氘代和PXL065进行这种方法。

多纳非尼治疗肝细胞癌

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，被批准用于治疗不可切除或转移性肝癌和晚期肾癌。尽管其名称具有误导性，但多纳非尼（d3-索拉非尼;无花果。2和表1和2）是氘开关的结果，其中三个D原子掺入索拉非尼吡啶环上的仲酰胺处。奇怪的是，在文献中找不到索拉非尼氘化的明确理由，可能是因为索拉非尼的主要循环代谢物是同样有效的吡啶N-氧化物。多那非尼由苏州泽璟生物研发，于2021年获国家药品监督管理局批准用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗94以前没有接受过全身治疗的人7，并且正在单独或联合评估用于治疗其他癌症。

在令人鼓舞的I期试验之后95，96，在II/III期试验中将多纳非尼与索拉非尼进行了比较。尽管每日两次口服多纳非尼1mg的肝细胞癌患者第200天的药物吸收和暴露低于每日两次索拉非尼400mg的患者，但多纳非尼治疗的患者在稳态（第14天）时的PK值略高于索拉非尼治疗的患者（C.max6.6微克毫升−1与 5.0 微克毫升相比−1;平均AUC 45.4小时微克毫升−1与 38.1 小时微克毫升相比−1).此外，作者报告说，多纳非尼组的中位总生存期比索拉非尼组长（即12.1个月 vs 10.3个月;风险比0.831），不良事件（AEs）的发生率更低（AEs为25% vs 36%，导致治疗暂停和剂量减少;药物相关不良事件为38% vs 50% ≥（3）级）97，98.这项研究是第一次头对头比较，显示氘代药物与非氘代化合物在PK、疗效和安

全性方面具有统计学上的显着优势。然而，应该指出的是，这些结果是在研究人群中获得的，该人群占中国患者的大多数，因此不能推广到其他人群。最后，一项分析结果表明，多纳非尼在目前的价格下不太可能具有成本效益，远高于非专利索拉非尼99.

用于 COVID-116 的 VV19

瑞德西韦是一种广谱抗病毒药物，最初由吉利德科学公司开发，作为埃博拉病毒感染的潜在药物，被重新用于COVID-19，并于2020年获得FDA批准用于紧急使用100.它是GS-441524的单磷酸酰胺前药（参考文献。101），冠状病毒的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂，由于涉及其腺嘌呤模拟吡咯三嗪部分的广泛氧化和开环反应，需要静脉内给药102.为了规避这些PK限制，对GS-441524的软点进行氘代化以减少环的降解，对核糖片段的羟基进行酯化以得到前药并提高口服生物利用度，并制备氢溴酸盐以增加水溶性，产生VV116（图）。2和表1和2）。在临床前研究中，VV116显示出最佳的口服生物利用度以及活性代谢物在SARS-CoV-2靶向组织中的广泛分布。在SARS-CoV-2感染小鼠模型中，VV116比莫努匹拉韦更有效，莫努匹拉韦是一种经批准用于紧急使用的口服RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，可将病毒滴度降低到检测限以下103.

基于在I期研究中获得的安全性，耐受性和PK的令人鼓舞的结果，VV116已进入SARS-CoV-2感染患者的国际和注册临床试验（参考文献）。8).到目前为止，它的功效似乎很有希望。104，但除了一项将VV19与帕克洛维德进行比较的研究外，尚未与其他COVID-116药物进行直接比较，其结果尚未公布。与此同时，VV116 已被批准在乌兹别克斯坦紧急用于 COVID-19 的口服治疗。值得注意的是，最近发现VV116对呼吸道合胞病毒非常有效。具体来说，25毫克公斤−1小鼠VV116的抗病毒作用与100mg kg相当−1利巴韦林，一种用于治疗这种感染的标签外药物105.

氘代JAK抑制剂用于自身免疫性疾病和炎症性疾病

JAK家族由四种非受体酪氨酸激酶（JAK1-3和TYK2）组成，它们参与许多免疫介导疾病的发病机制。它们的抑制被认为是多种自身免疫性和慢性炎症性疾病的治疗选择114，115.JAK激酶有两个结构域，一个催化活性JAK同源1（JH1）结构域和一个调节结构域JAK同源性2（JH2，也称为假激酶结构域），彼此近端。尽管前一个结构域在不同JAK之间显示出高序列同源性，但后一个结构域在结合口袋中具有更大的差异。因此，作为JH1竞争性抑制剂的JAK抑制剂具有中等选择性，并显示出严重副作用（例如，感染，心脏相关事件，恶性肿瘤和血管事件）的风险增加，治疗边缘狭窄。出于这个原因，它们目前处于监管机构的视线之下，并且已经对批准用于治疗慢性炎症性疾病的JAK抑制剂发出了黑匣子警告。116.因此，最近的兴趣集中在针对TYK2（参考文献。117，118），一种介导IL-12、IL-23和I型干扰素信号传导的亚型，维持免疫细胞的信号传导和功能反应119.在这一领域占有特殊和领先的地位的是deucravacitinib。120（图。2和3以及表3），一种一流的假激酶抑制剂，通过高度特异性的变构机制与JH2调控域结合，从而使TYK2相对于其他亚型具有出色的选择性。

Deucravacitinib是百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）发现命中化合物1后开始的优雅而广泛的药物化学活动的结果（图）。3）通过高通量筛选。由于化学精制的迭代循环，TYK2抑制剂的效力和选择性均得到改善，并产生了有效和特异性的TYK2抑制剂2（TYK2 JH2 IC500.9 纳米;TYK2/JAK1/JAK2 JH1 IC50>50微米;无花果。3）. 不幸的是，该化合物经历了N-脱烷基化反应，形成了代谢物3，显示出选择性显着下降（TYK2 IC5042 纳米;JAK1 芯片5043 纳米;JAK2 芯片5018 nM;无花果。3）. 事实上，甲酰胺的存在在赋予 TYK2 特异性方面起着关键作用，因为它适合独特的“丙氨酸口袋”，而其他具有较大残基的激酶则不能耐受。三个D原子的掺入使代谢远离甲酰胺，避免了非选择性代谢物的形成，并导致化合物4的发现（图）。3），其具有相同的效力和选择性，但在N-甲基酰胺的氧化代谢方面比2更稳定。后期优化最终导致了去乌克拉西替尼，一种有效的口服 TYK2 假激酶结构域抑制剂（TYK2 JH2 IC500.2 纳米;K我0.02 nM），相对于其他激酶具有高选择性（>10，000 nM）9，唯一的例外是JAK1（JAK1 JH2 IC501 纳米;K我0.33 nM）。临床数据支持TYK2相对于其他亚型的体外选择性，表明以治疗剂量给予的去氯替尼不会引起JAK1/2/3抑制剂常见的任何有意义的治疗相关实验室异常（例如，血红蛋白或中性粒细胞数量减少，或血小板稳态改变）121.

基于多种自身免疫性和慢性炎症性疾病模型的临床前数据122，去克拉替尼进入临床开发阶段。一项I期试验表明，该化合物能够减弱健康志愿者中与自身免疫相关的多种信号传导和功能反应。122，123.在随后的一项随机、双盲、安慰剂对照的II期试验中，尽管该研究在样本量和持续时间方面存在局限性，但去乌伐替尼在解决中度至重度银屑病方面的治疗益处是明确的。124.这些数据与中度至重度银屑病患者皮肤活检样本中观察到的IL-23和I型干扰素途径生物标志物的药效学变化相关121.银屑病相关临床体征和症状有较大改善的患者也报告生活质量结局显著改善125.从安全性的角度来看，地克拉伐替尼通常耐受性良好126.鉴于银屑病的慢性性质，需要更长时间的更大规模的试验来了解与该化合物相关的风险并验证反应的维持。因此，地乌伐替尼在 1 年 COVID-19 大流行期间进行了一项治疗中度至重度斑块状银屑病 （POETYK PSO-2020） 的关键 III 期试验（参考文献）。127).与安慰剂和阿普斯特（1mg）相比，评估了单日剂量的去乌克拉替尼（6mg）治疗30年的疗效和安全性。结果显示，地乌克拉替尼在多个终点上优于安慰剂和阿普斯特，并且耐受性也很好，AE主要为轻度至中度严重程度。观察到非严重病毒感染的发生率略有增加，特别是由于带状疱疹再激活引起的病毒感染。值得注意的是，这种AE也与其他JAK抑制剂一起被记录，与JAK选择性的差异无关128.此外，deucravacitinib最近完成了III期POETYK PSO-2试验和为期2年的POETYK PSO长期扩展试验。基于这些结果，它已获得FDA和EMA批准用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病129，并且正在对多种免疫介导的疾病（即银屑病关节炎130、炎症性肠病和系统性红斑狼疮131).

总体而言，由于其作用机制，deucravitinib有望成为JAK领域的游戏规则改变者，这使得这种药物对TYK2具有高度特异性。然而，最近关于与泛JAK抑制剂相关的严重不良事件的报告需要彻底的随访，因为目前尚不清楚报告的事件是否与针对多种JAK亚型的广泛活性有关。

氘掺入也已用于另一种JAK抑制剂芦可替尼，这是一种JAK1和JAK2抑制剂，被批准用于口服治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症和移植物抗宿主病，以及用于特应性皮炎的局部治疗。氘代类似物地嘌替尼（d8-芦可替尼;表1和表2）是最近开发的132，避免了环戊基环周围的广泛氧化代谢，并提供更持久的JAK抑制。该化合物口服治疗斑秃的III期试验最近结束，如果获得批准，它将成为继巴瑞替尼之后第二种FDA批准的用于脱发的药物。Sun Pharma最近宣布将以576.<>亿美元收购去哌替尼开发商Concert Pharmaceuticals5.

用于遗传性血管性水肿的脱血性

遗传性血管性水肿 （HAE） 是一种罕见疾病，其特征是皮下和粘膜下组织局部水肿反复发作。由于这些发作主要是由九肽缓激肽 （BK） 的释放引起的，因此缓激肽 B2 受体 （B2R） 拮抗剂可有效治疗 HAE 患者。Icatibant 是一种由 2 种

氨基酸组成的合成拟肽 B<>R 拮抗剂，皮下给药，被批准用于治疗急性 HAE 发作133.然而，鉴于其短t，艾卡替班需要多次注射，从而降低治疗依从性。½

为了提高患者的依从性，Pharvaris正在开发deucrictibant（表1和表3）作为口服按需治疗134.通过体外微粒体稳定性测定判断，与相应的未修饰化合物相比，它具有改进的内在清除特性，尽管其氘化的全部原理尚不清楚。此外，当在BK静脉注射后在食蟹猴中口服给药时，与icatibant相比，这种氘代药物显示出更快的起效和更长的疗效11.基于健康受试者的早期临床研究结果，显示出良好的安全性和口服生物利用度11，Deucrictibant已被纳入II期和III期试验，用于HAE患者水肿发作的急性治疗和预防。

VX-984 用于肿瘤学中的放射增敏

VX-984（表1和表3）是DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PKs）的抑制剂。该化合物在嘧啶环上具有两个D原子，是用于减轻AO代谢的DKIE的少数例子之一55，尽管没有公布这方面的数据。DNA-PK是使用非同源末端连接（NHEJ）修复DNA中双链断裂（DSB）的酶，并且在肿瘤细胞对化疗和放疗的抵抗力中发挥作用。因此，DNA-PKs的药理学抑制剂能够阻止DSB修复并增强化疗或电离辐射引起的细胞毒性。在这种情况下，VX-984被证明在体外和体内测定中均可作为放射增敏剂，与正常靶细胞相比，对转化具有更高的治疗特异性12，135.VX-984于2017年从Vertex Pharmaceuticals获得Merck KGaA的许可，并已完成I期试验，但自2019年以来 ClinicalTrials.gov 没有发布有关该化合物的信息。