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氘标记的化合物在很多领域中具有广泛的应用。自从美国食品药品监督管理局（FDA）批准了氘代药物Austedo后，还有许多其它氘代候选药物正在临床试验中，例如d1-JNJ38877605，d3-enzalutamide。由于碳氘键的稳定性优于碳氢键，氘原子取代在药物（重药）有望改善药物代谢、延长半衰期、提高功效并减少副作用。此外，氘代化合物也被广泛地应用于机理研究以及NMR谱学研究等。因此，发展简单、有效的氘代方法具有十分重要的意义。

 

醛类化合物来源广泛、廉价易得。通过醛类化合物的脱羰氘代反应来制备相应的氘代化合物具有很大的优势。就醛类化合物甲酰基的碳氢/碳碳键的解离能（BDE）来讲，相比于甲酰基的直接氘代，脱羰氘代将更具挑战性，至今尚未实现。尽管铑催化醛类化合物的Tsuji-Wilkinson脱羰反应有了很好地发展，但是通常需要较高的温度（>160 ℃）。因此，在相对温和的条件下实现铑催化醛的脱羰/氘代反应具有一定的研究价值。

 

近日，中国科学院大连化学物理研究所陈庆安（点击查看介绍）团队在前期过渡金属催化脱羰官能团化（Org. Lett., 2020, 22, 3386–3391; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 1583-1587）以及过渡金属催化含羰基化合物的转化（Chem. Sci., 2019, 10, 9560-9564; ACS Catal., 2021, 11, 6825–6834; Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202207202）等研究的基础上，利用重水作为氘代试剂，在相对温和的条件下，又实现了铑催化醛类化合物的Tsuji-Wilkinson脱羰氘代反应，进而合成了一系列高附加值的氘代化合物。

 

图1. 醛的脱羰/氘代反应。

 

研究发现溶剂对铑催化的脱羰反应具有较大的影响，当具有较大介电常数的水作为溶剂时，反应效果最佳。

 

图2. 溶剂对铑催化的醛脱羰反应的影响。

 

受上述结果的启发，研究者又继续探究了铑催化醛的脱羰氘代反应。通过对反应条件的筛选，得出了最佳的反应条件：醛 (0.20 mmol, 1.0 equiv.), [Rh(cod)(OH)]2 (2 mol %), Xantphos (4 mol %), PhNO2 (20 mol %), D2O (1.0 M), 120 °C。

 

表1. 铑催化醛脱羰反应的条件优化。

 

得到最佳条件后，研究者对铑催化醛的脱羰氘代反应的底物范围进行了探究。研究表明，含有联苯、萘、芴、蒽和芘骨架结构的醛都可以有效地转化为相应的氘代产物；含有烷氧基、含氮基团、Bpin、Cl、Br、吡啶、CN或羧基取代的醛也可适用于该反应体系；含有杂芳基取代的醛、二茂铁甲醛、对苯二甲醛以及雌酮衍生的醛也可以很好地参与反应。氧杂或者氮杂的脂肪醛由于自身的H/D交换，反应完可以得到超高氘代率的脱羰氘代产物。除此之外，脱羰氘代的策略还可以合成一系列氘代的烯烃（图3）。此外，这种水促进的脱羰策略可在 90 分钟内实现芳基醛、烯基醛的高效脱羰。

 

图3. 铑催化醛脱羰反应的底物范围。

 

随后，作者对该反应的反应机理进行了研究。与其他溶剂相比，当H2O作为溶剂时可以得到70%收率的联苯产物，TOF 为 52.5 h-1。当氘代的4-苯基苯甲醛在H2O作为溶剂的条件下进行反应时，反应结束后可以得到72%收率的脱羰非氘代产物，证明了反应过程中H/D交换的可行性。而当4-苯基苯甲醛在标准条件下反应5 min时，未检测到氘代的4-苯基苯甲醛的生成，排除了醛自身与D2O发生H/D交换的可能性。当4-苯基苯甲醛在D2O和H2O的混合溶剂中进行反应时，生成的非氘代与氘代产物的比率为3.3/1，这表明C-H键断裂或形成步骤可能是反应的决速步。对反应中生成的气体进行气相分析，研究发现反应中未发现CO2气体生成，当4-苯基苯甲酸在标准条件下反应时，未检测到脱羧氘代的产物生成，这表明该反应并非经历脱羧的过程，而是脱羰的机制进行。此外，研究者在该反应中观察到了一些配体氧化现象，通过对不同的配体进行对照实验，发现只有当Xantphos作为配体时才会有利于反应的进行，氧化的膦配体根本不能促进该反应。添加剂硝基苯尽管会促进反应的进行，但是硝基苯也会实现Xantphos的氧化，因此添加的硝基苯的量不能过多。研究者还对该反应进行了放大实验，进一步证明了该反应的实用性。

 

图4. 控制实验以及反应机理的研究。

 

最后，研究者结合机理实验探究以及相关文献报道，对该反应提出了一个可能的反应机理。首先，Rh-OH 物种A与D2O之间发生配体交换，生成RhI-OD物种B；随后，B与醛1发生氧化加成，生成RhIII-H物种C，这种高价的铑络合物通过水对其电荷的分散更易形成。RhIII-H物种C通过与D2O之间发生H/D交换，生成RhIII-D络合物D。紧接着D经历配体解离，产生具有空配位点的Rh(III) 物种E，随即CO对Rh(III) 物种E进行逆插入，得到RhIII-配合物F；最后，F发生还原消除，得到脱羰氘代的目标产物2，并且Rh活性催化剂B再生，进入下一催化循环。

 

图5. 铑催化醛的脱羰氘代可能的反应机理。

 

总结

 

陈庆安团队发展了一种高效的铑催化醛的Tsuji−Wilkinson脱羰氘代反应，反应条件相对温和，底物范围广泛，产物具有较高的氘代率。其中，D2O不仅可以作为氘代试剂和溶剂，还可以通过分散高价铑物质的累积电荷来促进Rh催化醛脱羰反应的进行。这种脱羰氘代的策略，可以从廉价的醛中方便地获得许多其他方法难以获得的氘代化合物，与其他的方法形成一定的互补。