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用同位素氘取代氢原子需要在分子中添加一个中子。尽管这是一个微妙的变化，但这种被称为氘化的结构修饰可能会改善药物的药代动力学或毒性，与非氘化的药物相比，可能会转化为疗效和安全性更高的药物。最初，开发这一潜力的努力主要导致了通过“氘开关”方法开发上市药物的氘代类似物，如去四苯那嗪，它在2017年成为第一个获得美国食品药品监督管理局批准的氘代药物。在过去的几年里，重点已经转移到将氘化应用于新药发现上，美国食品药品监督管理局于2022年批准了开创性的从头氘化药物替尼。在这篇综述中，我们强调了药物发现和开发中氘化领域的关键，强调了最近的具有指导意义的药物化学计划，并讨论了药物开发人员的机会和障碍，以及有待解决的问题。

药物化学家在药物发现和开发中使用多种方法来优化小分子化合物的疗效和安全性。其中包括生物均衡性，即用另一种亚结构取代一种亚基以改善原始化合物的一种或多种性质，同时保持其生物活性。例如，用氘取代氢——可以说是最小的化学变化——但可以对各种药物特性产生重大影响。氘掺入最初被认为只是增加化合物的代谢稳定性，但很明显，这种修饰的效果远远超出了简单的药代动力学（PK）改善，对药物疗效和安全性产生了重大影响。

氘在掺入药物化合物中使用始于20世纪60年代初，当时发表了两篇关于d2-酪氨酸和d3-吗啡的独立研究，但在随后的几年里，只有少数研究跟进了这一主题。然而，在过去的二十年里，氘化越来越多地被用于潜在地改善上市药物的PK图谱，这种方法被称为“氘开关”，类似于手性开关。这一战略吸引了商业兴趣，少数公司将氘化作为其核心技术，并在该领域进行了几笔授权交易、并购。这样的投资导致了第一种氘化药物脱氧四苯嗪的出现，该药物于2017年获得美国食品药品监督管理局的批准。与未经氘化的四苯那嗪相比，这种氘化的类似物显示出高得多的PK谱，四苯那嗪是一种膀胱单胺转运蛋白抑制剂，于2008年被批准用于治疗与亨廷顿病相关的舞蹈病，这使得剂量和给药频率显著降低。

双四苯那嗪的开创性经验为其他氘开关铺平了道路。2021年，多激酶抑制剂索拉非尼的氘代产物多纳非尼在中国被批准用于治疗不可切除的肝细胞癌，目前正在开发用于治疗各种癌症。特别是，在临床研究中，与索拉非尼进行头对头比较时，多纳非尼提供了更好的PK特性、更高的疗效和更少的不良反应。同年，口服雷德西韦衍生物VV116被批准用于乌兹别克斯坦2019年冠状病毒病（新冠肺炎）患者的紧急治疗。在这种情况下，氘掺入与前药设计相结合，可以开发出一种口服、生物可利用的抗病毒药物，其作用机制与瑞德西韦相同。

总的来说，至少有15种化合物正在进行临床研究，这突出了潜在氘转换方法的临床相关性。然而，氘的使用最近已经超越了已经上市的药物的改进，成为药物发现过程中不可或缺的一部分，在药物发现过程的早期阶段，氘经常被用于克服PK缺点。2022年9月批准用于治疗银屑病的变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂德乌卡替尼是美国食品药品监督管理局批准的新型氘化药物的第一个例子。在这里，氘的掺入避免了非选择性代谢产物的形成，并保留了母体药物对TYK2相对于属于Janus激酶（JAK）家族的其他酶的精细特异性。目前，四种新的氘化化合物正在进行临床研究：BMS-986322和BMS-986202，去乙酰阿替尼的后续候选化合物；替克替班，一种用于遗传性血管性水肿发作的缓激肽B2受体拮抗剂；以及VX-984，一种用于肿瘤学放射增敏的DNA蛋白激酶抑制剂。

 在这篇综述中，我们首先简要介绍氘的性质及其在药物开发中使用的基本原理。然后，我们详细阐述了氘对生物活性分子的不同影响。鉴于氘在药物发现中的应用已经在其他地方进行了综述，并且一个全面的例子目录超出了本研究的范围，我们将重点关注展示氘在药物研发（R&D）中多方面潜力的最具指导性的例子，主要分析2020年至2022年间发表的主要同行评审研究。我们通过报道氘开关和从头氘化化合物的成功例子，进一步强调了该领域取得的进展，无论是在市场上还是在管道中。最后，我们分享了我们对药物开发人员在将氘化药物从体外环境转化为市场时面临的挑战的看法。