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药物发现中的氘：氘化的原理和优势（氘代试剂氘代药物）

发布日期：2023-08-02 来源：氘代试剂氘气

药物发现中的氘：氘化的原理和优势

用重同位素氘取代氢原子需要向分子添加一个中子。尽管这是一个微妙的变化，但这种结构修饰，称为氘化，可能会改善药物的药代动力学和/或毒性特征，与非氘代对应物相比，有可能转化为疗效和安全性的提高。

最初，开发这一潜力的努力方向主要通过“氘开关”方法开发上市药物的氘代类似物，例如氘丁苯那嗪，它成为2017年第一个获得FDA批准的氘代药物。在过去的几年中，重点已转移到在新药发现中的应用氘代，FDA于2022年批准了开创性的从头氘代药物deucravacitinib。在本综述中，我们重点介绍了药物发现和开发中氘化领域的关键里程碑，强调了最近具有指导意义的药物化学计划，并讨论了药物开发人员的机遇和障碍，以及仍有待解决的问题。

药物化学家使用多种方法来优化小分子化合物在药物发现和开发中的功效和安全性。其中包括生物等位素，即一个子结构被另一个亚结构取代，以改善原始化合物的一个或多个性质，同时保留其生物活性.例如，用氘代替氢 - 可以说是最小的化学变化 - 可以对各种药物特性产生重大影响。氘的掺入最初被认为只是增加化合物的代谢稳定性，但很明显，这种修饰的效果可以远远超出简单的药代动力学（PK）改进，对药物疗效和安全性产生重大影响。

氘在药物化合物中的掺入始于 1960 年代初，当时有两项独立的研究2-酪胺和 d3-吗啡发表，但在随后的几年中，只有少数研究跟进了这一主题。然而，在过去的二十年中，氘代越来越多地用于潜在地改善上市药物的PK特征 - 这种方法称为“氘开关”，类似于术语手性开关.这一战略吸引了商业兴趣，少数公司以氘为核心技术，并在该领域进行了几项许可协议、并购。这些投资导致了第一种氘代药物deuttetrabenazine的开发，该药物于2017年获得FDA批准。与未定脱丁苯那嗪相比，这种氘代类似物显示出远优于其的PK特征，未定脱丁苯那嗪是一种囊泡单胺转运蛋白2抑制剂，于2008年批准用于治疗与亨廷顿病相关的舞蹈病，这允许显著减少剂量和给药频率。

氘丁苯那嗪的开创性经验为其他氘开关铺平了道路。

2021年，多激酶抑制剂索拉非尼上的氘开关结果多纳非尼在中国获批用于不可切除肝细胞癌，目前正在开发用于治疗各种癌症.特别是，在临床研究中与索拉非尼相比，多纳非尼具有更好的PK特性，更高的疗效和更少的不良反应。

同年，口服瑞德西韦衍生物VV116获批用于乌兹别克斯坦2019年冠状病毒病（COVID-19）患者的紧急治疗.在这种情况下，氘掺入结合前药设计允许开发具有与瑞德西韦相同作用机制的口服生物可利用抗病毒剂。

总体而言，临床研究中至少存在15种化合物，强调了潜在的氘开关方法的临床相关性。而且，氘的使用最近已经扩大到已经上市的药物的改进之外，成为药物发现过程中不可或缺的一部分，其中它通常在早期阶段用于克服PK缺陷。Deucravacitinib是一种变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，于2022年2月批准用于银屑病，是FDA批准的新型氘代药物的第一个例子。在这里，氘掺入避免了非选择性代谢物的形成，并保留了TYK母体药物相对于属于Janus激酶（JAK）家族的其他酶的精妙特异性9.目前，四种新型氘代化合物正在临床研究中：BMS-986322和BMS-986202。10），地克拉替尼的随访候选人;脱氢提班特，一种用于遗传性血管性水肿发作的缓激肽 B2 受体拮抗剂11;VX-984，一种用于肿瘤学放射增敏的DNA-蛋白激酶抑制剂12.

在本综述中，我们首先简要介绍了氘的特性及其在药物开发中的应用原理。然后，我们详细阐述了氘对生物活性分子的不同影响。鉴于氘在药物发现中的使用已经在其他地方进行了审查，并且全面的示例目录超出了本研究的范围，我们专注于最具启发性的示例，这些示例展示了氘在药物研发（R&D）中的多方面潜力，主要分析了2020年至2022年间发表的主要同行评审研究。我们通过报告市场上或管道中的氘开关和从头氘代化合物的成功例子，进一步强调了该领域取得的进展。

最后，我们分享了我们对药物开发商在将氘代药物从体外环境转化为市场时所面临的挑战的看法。

氘和药物氘化的基本原理

氢是宇宙中最丰富的元素，有三种天然存在的同位素：氕（1H，以下简称H，具有一个质子和一个电子，丰度为99.9844%），氘（2H，以下简称D，带有添加的中子，丰度为0.0156%）和氚（3H，以下简称T，带有两个添加的中子，以痕量形式存在）（图）。1）. 由于D和T分别可以通过质谱和放射性测量轻松检测，因此它们在生命科学中广泛用于识别，监测和了解生物和化学过程19，20.虽然T是一种放射性同位素，尽管半衰期（t）很长，但D是稳定的，可以在没有任何特殊要求的情况下处理。因此，随着超灵敏质谱法的出现，D在许多生物医学领域正在补充甚至取代T。½D在大爆炸期间由核合成产生，于1932年由Harold Urey首次发现并命名（参考文献）。尽管这种重同位素是在恒星中产生的，但它也可以在地球上少量发现（120-150 ppm），海洋和非海洋世界之间略有不同。值得注意的是，最近发现苏格兰灰海豹的骨胶原蛋白具有生物样本中有史以来最高水平的D，已将其天然丰度的上限扩展到310 ppm。更令人惊讶的是，这种富集仅与氨基酸脯氨酸及其衍生物羟脯氨酸有关，这种现象仍然知之甚少。

多年来出现的关于人类D安全性的令人放心的数据促使，这种同位素在药物发现和开发中的受欢迎程度有所增加，这不仅是因为它作为代谢研究中的示踪剂的安全性，其中D标记药物的施用有助于跟踪分子通过身体和排泄物的命运，而且还因为它可以作为生物等排体掺入药理活性化合物中。

可以说，H到D取代是生物等位素最保守的例子之一。这两种同位素在物理化学性质方面非常相似，D显示出较小的摩尔体积（0.140厘米）。3摩尔−1每个原子），较低的亲脂性（ΔlogP10月−0.006），pK 略有变化一个值（高于或更低取决于特定化合物）和 C–D 键比 C–H 键短 0.005 Å。唯一实质性的区别是D的质量比H大两倍（图）。因此，与C-H键相比，C-D键的振动拉伸频率降低，基态能量较低，进而与裂解的活化能有关（图）。1b）. 因此，C-D键比C-H键更稳定（相差1.1-2.1千卡摩尔−1)25，并且其解理以较慢的方式发生。这种反应性差异通过所谓的氘动力学同位素效应（DKIE）来量化，该效应表示为速率常数的比率（kH/kD)26，27：DKIE值越高，与C-H相比，C-D键断裂速率越慢。当测量C-H裂解速率并与相同C-D裂解速率进行比较时，就会发生初级同位素效应，典型值在1到5之间。在特定情况下，DKIE可能是5（大DKIE），理论上限为9（参考）。28).来自相邻原子的次级同位素效应也会影响裂解速率，尽管程度较小。然而，鉴于在某些情况下，DKIEs会积累，同位素取代甚至会影响分子中的长距离切割（即远端DKIE）29，DKIEs可能达到显着值并减慢键裂解速率，对纯化学和酶催化过程产生深远影响，因此可以从不同角度利用DKIE改善药物概况（图）。2）.