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氘代试剂的由来及国内首款氘代药物 (氘代试剂 重水 氘代DMSO 氘代丙酮 氘代苯 氘代甲醇 氘气)
发布日期:2023-08-22 来源:重水 同位素 氙气 ,氪气, 氖气,氦气, 三氯化硼,三氟化硼,氘气, 一氧化碳, 甲烷

1. 氘代溶剂大多都是由氘代水制备的;

2. 氘代水是从自然界分离得到的。

地球上的水中,HDO的含量约1/3200,即每3200个水分子中有一个为HDO, HDO与H2O能够通过蒸馏,电解或化学方式分离,其中化学分离方式效价比最高,工业上常用Girdler sulfide过程利用硫化氢将水中的氘代水在30 ℃“萃取”出来,之后在130℃与水交换得到氘代水,通过多级交换得到纯度较高的氘代水。除了硫化氢外,氨气,甲胺等也可以用于分离纯化氘水;得到了氘水后,氘代试剂的制备就变得容易了。

氘代DMSO:将DMSO与重水在碱性催化剂(氧化钙)的作用下交换为DMSO-d6,这一过程需要重复多次以得到高纯度的氘代DMSO;

氘代丙酮:丙酮与重水在碱性催化剂(LiOD)的作用下发生H-D交换制备;

氘代苯:苯与重水在过渡金属催化下与重水交换得到氘代苯;

氘代四氢呋喃:四氢呋喃在过渡金属催化下与重水交换制的;

氘代氢氧化钠/氘代氢氧化锂:由金属单质与重水反应制备;

氘气:通过电解氘水可以制备氘气;

氘代甲醇:从原理上可以使用一氧化碳和氘气反应生成;LiAlD4还原二氧化碳也可得到氘代甲醇

氘化锂/氘化钠:由金属锂与氘气反应制备;

氘化锂铝(LiAlD4):由氘化锂(LiD)与氯化铝反应制备;

氘代试剂在化学工作者的日常工作中经常接触到,比如用氘代试剂打核磁确认结构;或者用来研究反应机理(KIE);用作反应溶剂方便监测反应进程等等,核反应也使用氘水来调节核反应的进程,近年来由于氘代药物特殊的药物代谢动力学特性,越来越多的氘代药物也进入大家的视野这些研究都要利用氘代试剂来实现。


甲苯磺酸多纳非尼片(Donafenib)它是中国自主开发的靶向药物,是一种新型的多激酶抑制剂。药理学研究表明,多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性,也可直接抑制各种Raf激酶,抑制下游Raf/MEK/ERK信号传导通道,抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成,发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用[1]。

 

介绍多纳非尼之前,不得不提一下最初一线治疗晚期肝癌药物的“守门员”、多纳非尼氘代前药物——索拉非尼了。

全球半数的肝癌新发病例和死亡病例发生在我国且肝癌发病不易被察觉,在我国肝癌患者初次诊断出来便已是中晚期了,而我国可用于晚期肝癌的治疗药物却是乏善可陈。甲磺酸索拉非尼在2005年12月获得美国FDA批准上市,2006年8月在中国获批。用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌、肾肿瘤细胞、甲状腺癌患者等。大大缓解了该领域的压力。

一直至多纳非尼出现,索拉非尼一直占据着该领域的主要地位。多纳非尼是全球范围内首个在单药头对头比较的大型亚期临床试验中生存获益和安全性均胜过索拉非尼的靶向药。

多纳非尼在2020年7月尚未上市时就进入了业界备受期待的《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝诊疗指南》。

2021年6月19日多纳非尼获批上市。于2022年1月1日正式纳入医保[2]。

多纳非尼与索拉非尼结构式如下图:

 

很容易看出,多纳非尼与索拉非尼的区别在于最右端氨基甲烷上的H全部进行了氘代化,在新药研发领域,药物氘化方法已经越来越受重视,通常是从已上市的药物出发进行研究开发相对于传统的药物发现方法,开发效率会更高、成本也会更低,具有广阔的前景。