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氘代化合物是指将化合物分子中某个或某些碳氢键中的氢原子替换成氘原子后获得的新的化合物。它是一类重要的高附加值化学品，除作为溶剂被广泛应用于核磁共振领域外，也是近年来新药研发领域热点之一。氘代化合物在生物代谢分析、核磁共振、光电材料、科研检测、中间体标记、药物开发、污染源跟踪等场景展现出良好应用前景。
在氘代药物研发领域，加强了氘代药物设计与研究能力，建立了较为广泛的氘代砌块，具备丰富的氘代技能。
由于碳氘键稳定性优于碳氢键，在药物开发中，氘代反应可用于改善药物药代动力学特征。基于其独特性能，氘修饰是改进药物性质的方法之一，通过对药物分子的活性位点进行氘替代，可显著延长药物代谢时间、降低药物使用剂量。
氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子替代所获得的药物，其中应用最广泛的是将碳-氢键替换成为碳-氘键。通过替换，可以改善药物的药代动力学或毒性。在过去的20年里，国内外很多公司致力于氘代药物的开发：2017 年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个氘代药物氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine）上市，用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病。2022年，FDA批准了另一款全新氘代药物Deucravacitinib，该药物被广泛应用于治疗多种自身免疫性疾病，包括经典型干燥症候群、类风湿性关节炎和牛皮癣等。2021年，中国和乌兹别克斯坦分别批准了Donafenib和VV116的上市。迄今为止，至少有15个候选药物正在进行临床试验，其中6个处于III期。
图1.已批准上市的氘代药物
药物研发者利用氘代改构引起的药物代谢速度改变,主要从以下方面优化药物：①氘代改构通常会降低清除率，增加药物半衰期，从而增加体循环暴露量；②对于具有显著首过效应的药物，氘代改构可降低其首过效应，从而增加口服生物利用度；③氘代改构可减少特定代谢产物的形成，从而改善代谢谱；④立体异构体手性中心的氘代改构可减少立体异构体间的相互转化，从而稳定单一立体异构体。
在处理和分析生物样品时，经常会发生待测物的损失和信号波动，这些情况可能在发生在样品的转移，吸附，蒸发和进样等过程中，尤其是在质谱检测的过程中，由于基质效应会引起待测物检测信号的变化，通过向同一分析批中的所有样品中加入等量的和分析物具有相似物理化学性质的内标，并且用分析物和内标的响应值比进行定量计算，绝大多部分分析物的信号波动和量上的损失都可以得到校正，因此使用合适的内标可以极大的提高分析结果的准确度和精密度以及方法的可靠性。
内标一般来说分为两种类型，即结构类似物内标和同位素标记内标。在实验对于方法的精密度，准确度和稳定性有要求的前提下，应尽可能使用同位素标记内标，而且相比类似物内标，它能拓宽方法的线性范围。
同位素示踪技术还具有灵敏度高、专属性强、适用性广、检测方法简便等优点，因此在药物ADME研究中得到了广泛的应用，且美国FDA早已将同位素标记药物给药后的药动学数据作为新药安全性评价的重要依据，并制定了相关指南。
虽然放射性同位素标记化合物在定量分析灵敏度方面要高于稳定同位素标记物，但稳定同位素标记试剂较放射性同位素标记试剂而言，较主要的优点在于无放射性、无需复杂的放化设备及防辐射防护措施，且无环境污染。
在实际应用中，氘代化合物作为稳定同位素内标化合物已经广泛用于解决常规分析方法无法解决的分析难题，更重要的是可用作示踪剂，从而来研究药物在体内的分布、代谢、疗效、作用机制等，为药物的药代动力学研究提供重要的依据，同时为创新药物的研发提供方法。
相比类似物内标，氘代化合物作为稳定同位素内标具有众多优点和良好的性能，但选取氘代内标化合物需要要注意氘原子取代的位置，应当选择取代稳定官能团结构的位置，以确保样品在制备过程中不发生氘-氢交换。
为了降低同位素干扰的影响，同位素内标最好至少要比未标记的分析物高出4-5个质量单位。
图2.氘代同位素内标化合物实例
目前氘代化合物基本上都是碳氘键相连的化合物，它的合成原则上可以分为氘代试剂拼接法和碳氘键化学合成法。
氘代试剂拼接法是运用普通的化学反应原理，将含有氘元素的试剂通过化学合成来制备所需要的氘代化合物。常用的氘代试剂有氘代碘甲烷、氘代甲醇、氘代甲胺、氘代乙醇、氘代N,N-二甲基甲酰胺、氘代丙酮，氘代苯、氘代苯胺，氘代苯硼酸，氘代卤苯等。
该方法不需要构建碳氘键，合成相当简单；但由于商品化的氘代试剂的种类有限，所合成的氘代化合物的结构类型单一，不能满足人们对复杂化合物结构进行氘代的需求。
图3. 氘代试剂拼接法实例
3.2. 碳氘键化学合成法
碳氘键的化学合成主要分为两大类：氢同位素交换反应（HIE）以及非氢同位素交换反应，进一步的又可以细分为：酸/碱催化反应、金属催化反应、还原性氘试剂对不饱和键的还原反应、去官能化氘代反应等。
羰基邻位碳氢键的酸性比较强，在碱的作用下可与氘代水发生氢氘交换反应。
图4. 氘代沙利度胺（Thalidomide）类似物的合成
3.2.2金属催化氢氘交换反应
随着过渡金属催化不活泼碳．氢键反应的不断深入研究，对于不活泼的碳一氢键化合物，也可在过渡金属的催化下进行氢氘交换反应，这些方法也逐渐应用于氘标记药物分子的合成。
图5. 氘代吲哚（Indole）的合成
除常规的钯、镍催化剂外，铱/钌催化的氢氘交换反应。
图6. 氘代赛赓啶（Cyproheptadine）的合成
3.2.3还原性氘试剂对不饱和键的还原反应
当药物的合成路线中含有还原反应，可使用还原性氘代试剂，如氘气、氘化锂铝、硼氘化钠等对不饱和键进行还原，从而得到氘原子加成到不饱和键上的产物，然后通过后续的转化反应生成目标氘代药物。
图7. 氘代乙醇胺（Monoethanolamine）的合成
图8. 氘代莱克多巴胺(Ractopamine)的合成
3.2.4去官能化氘代反应
对含有碳卤键的化合物，在钯炭催化下可以发生还原脱卤反应，如果用氘气作为氘源，则得到卤素被氘取代的产物。
图9. 氘代奈韦拉平（Nevirapine）的合成
对于含有硼的化合物，其与氘离子进行氘解反应时，氘可以替代硼的位置，从而生成相应位点的氘代产物。利用这一原理，可以先合成目标氘代药物中想要氘代位点的硼化产物，然后进行氘解反应，生成相应的氘代药物。
图10. 氘代氯吡格雷（Clopidogrel）的合成
氘代化合物在生物学、药学、医学等领域发挥着重要作用，开发选择性合成特定位点的氘代标记化合物的方法，具有重要的学术意义和应用前景。对于化学合成法来说，发展新型的催化体系及开发氘代试剂并商品化，可以更加有效地缩短反应步骤，优化反应路径，从而更高效地合成氘代目标化合物，将推动氘代药物产业的快速发展。