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在药物化学领域，三氘代甲基的精确安装正受到越来越多的关注。氘代“神奇甲基”的位点选择性结合可以提供深远的药理学益处，并且可以被认为是药物优化和开发的重要工具。

由于约 80% 的最畅销药物含有甲基，位点选择性甲基化在药物化学中的重要性怎么估计都不为过。1这并不奇怪，因为甲基化是生物学中最普遍和最重要的化学转化之一。例如，仅一个 Me 单元即可区分胸腺嘧啶 (DNA) 和尿嘧啶 (RNA)。五个氨基酸只是甲基单位的数量和位置不同，这最终会影响酶的功能。同样，甲基单元的安装可以成为通过诱导立体电子效应和溶解度效应来深刻改变和优化药物药理特性的重要工具。通过立体电子效应，甲基化可以改变或提高化合物与受体的亲和力，同时分子物理性质的变化最小。因此，甲基化可以成为开发更具选择性和更有效药物的策略。这种效应在药物-生物受体相互作用的变化和改善方面可能是巨大的。例如，甲基化已被证明可以将拮抗剂转变为激动剂/变构调节剂。据报道，在药物与生物受体相互作用得到改善的情况下，药效提高了 507 倍。 CH 到 C-Me 转化产生的这种非常大的效力增加被描述为“神奇的甲基效应”。这种所谓的“神奇甲基效应”归因于“诱导深刻的构象变化，导致低能构象异构体更好地接近束缚态”。此外，酶代谢的难易程度以及药物的半衰期可能会受到立体电子学甲基化的影响。除了这些立体电子效应之外，由于支化，甲基化时溶解度也会发生变化，这反过来又可以提高目标位置的药物利用率。与流行且空间类似的CF 3基团不同，该分子的亲脂性在甲基化时不会发生太大变化，避免形成过于油腻的分子，从而违反Lipinsky规则。

Lovering 的工作让我们更深入地了解甲基化对生物活性化合物药理学的影响。此处，饱和度的增加以及由此产生的化合物三维度（“逃离平地”）被描述为可带来更高的临床成功率。同时，饱和度的增加提高了溶解度。不仅在药物开发中，而且在肽化学中，甲基化都被用作实现所需药理学特性的成熟策略。当甲基的氢原子与氘原子互换（最传统的等排取代）时，可以获得药用特性方面的额外益处。由于动力学同位素效应，CD-D 键比 C-H 键更强，因此用 CD-D 键替换 C-H 键可以使药物不易氧化代谢，因此作用更长。除了优化药代动力学外，位点选择性氘化还可以通过“代谢分流”降低毒性、增加生物活性、稳定不稳定的立体异构体，甚至减少药物相互作用。直到最近，人们对氘代药物的兴趣才有所增加，这主要是由于额外的成本和合成挑战。2017年，氘代苯那嗪（Austedo）被FDA批准为第一个氘化药物（图 1）。事实上，氘苯那嗪只是通过所谓的“氘转换”对市场上已有的药物进行了改进。另一种策略是在药物开发的早期阶段掺入氘。

通过安装三氘代甲基 (CD 3 ) 基团，可以在一种化学结构单元中利用位点选择性甲基化和氘化的上述优点。目前有多种含CD 3药物处于临床阶段，第一个获批的氘代药物氘代丁苯那嗪包含两个OCD 3组（图 1）。