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对立体异构体之间相互转化的影响

氘不仅能够影响代谢过程，还影响涉及C-H（D）切割步骤的纯化学事件，例如对映异构化或差向异构化，这种现象在手性开关的背景下非常重要。通过氘手性开关（DECS）方法在立体中心掺入D可以降低原子提取速率并稳定相互转化的立体异构体。多年来，DECS一直被用作稳定、分离、表征和施用首选立体异构体的手段，从而提高构型不稳定药物的治疗前景。 DECS首先在丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦上得到验证，随后应用于免疫调节药物沙利度胺（框2）、来那度胺和阿伐度胺。DRX-164（表1）是阿伐多胺的D稳定（S）对映异构体，在脂多糖刺激后抑制人外周血单核细胞中肿瘤坏死因子（TNF）的产生方面，被证明比（R）-对映异构体的效力高20倍与阿伐度胺相比，DRX-164在骨髓瘤异种移植模型中的疗效更高，最近被选为治疗血液系统癌症和实体瘤的临床候选药物。

DECS还可用于对两种立体异构体进行彻底表征并破译其活性，例如吡格列酮，一种抗糖尿病药物，作为外消旋体出售，推荐用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的标签外治疗。尽管它的两种对映异构体同样抑制线粒体丙酮酸载体，这是一种负责治疗效果的机制，但只有1-(S）-对映异构体对过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPARγ）表现出激动作用，这是一种与不良事件（如体重增加、水肿和骨质流失）相关的脱靶效应。相反，d1-(R）-吡格列酮（PXL065;无花果。2和表1和2）在PPARγ上没有活性，因此在小鼠中没有体重增加。在随后的Ia期研究中，与较高剂量的外消旋吡格列酮相比，PXL065治疗导致优先暴露于（R）-对映异构体。由于耐受性良好，PXL065被推进到NASH的II期试验中。由于缺乏PPARγ激动作用和副作用，PXL065也已在X连锁肾上腺脑白质营养不良（一种罕见的神经代谢疾病）的临床前模型中进行了评估，计划于2023年开始评估其在X连锁肾上腺脑白质营养不良患者中的临床疗效。

最后，氘代方法已被用于发现针对COVID-19的抗病毒药物（参考文献）。，特别是主要蛋白酶的新型抑制剂（M亲），鉴于Paxlovid的成功，M的口服组合亲抑制剂nirmatrelvir和PK加强剂利托那韦被授权用于紧急使用。在这种情况下，α-酮酰胺通过Ugi多组分反应生成差向异构体混合物。然而，纯差向异构体的体外生物学评估表明，（R）-差向异构体比（S）-差向异构体具有更高的抑制效力。值得注意的是，d1-(R）-化合物Y180（表1）在大鼠口服给药时显示出（R）-到（S）-差向异构体的低转化率，并且在小鼠和狗中表现出优异的口服生物利用度。用Y180口服治疗改善了感染了Α/B.2.1.1严重急性呼吸综合征冠状病毒7（SARS-CoV-2）变异株的转基因人源化ACE2小鼠鼻甲和肺部病毒诱导的组织损伤。最后，在同一转基因小鼠模型中，Y180-利托那韦组合对奥密克戎变异株的抗病毒活性比尼玛特雷韦-利托那韦更有效.

对药物-靶点相互作用的影响：一个悬而未决的问题

H到D开关被认为不会影响分子的生化效力或选择性分布，因为氘代类似物的电子性质，形状，大小和空间位阻柔韧性与其未修饰对应物非常相似。这与上述所有示例一致，其中氘代和非氘代版本在体外活动重叠。

然而，最近的一些报告质疑了这种普遍的看法 - 来自不相关和不同的观点 - 并认为D实际上可能能够调节药物 - 靶点相互作用。例如，Ben Abu 等人最近的一项研究。表明人类能够区分重水的味道（D2O） 来自正常水（H2O），与 D2O 具有比 H 更甜的味道2O，似乎结束了可追溯到1930年代的长期争议，尤里和法伊拉的一篇论文.在同一项研究中，显示2O 但不是 H2O处理在人细胞系中瞬时表达时激活TAS1R2 / TAS1R3，甜味的主要受体。有趣的是，计算模拟表明，暴露于D2O 与 H2O促进了大多数受体残基的结构波动的轻微减弱，特别是那些直接暴露于水环境的受体残基，整个蛋白质变得更加坚硬。尽管 D 激活 TAS1R2/TAS1R3 的具体分子机制2O仍有待完全确定，这项工作清楚地表明，周围的重水分子可以触发TAS1R2 / TAS1R3信号传导，因此D2O尝起来对人类来说是甜的。

另一个例子与通过免疫药物治疗管理阿片类药物依赖有关。这种方法背后的基本原理是，含有与靶药物结构相似的半抗原的抗体可以产生针对阿片类分子的免疫反应，从而降低其在作用部位的浓度并最小化其药效学效应。这引起了人们对开发含有氘代海洛因样半抗原的海洛因疫苗的兴趣。事实上，通过假设D可能影响与B细胞受体的结合，从而调节B细胞识别，Janda及其同事。最近比较了宿主对含有非氘代半抗原的海洛因疫苗的免疫反应与其6-模拟（图。2和表1）。具体而言，两种半抗原都与高度免疫原性的T细胞依赖性抗原锁孔帽贝血蓝蛋白（KLH）偶联为载体以产生相应的偶联物（H交流和 HdAc分别）。值得注意的是，当在小鼠的包容性疫苗研究中比较这些分子时，HdAc-接种疫苗的动物产生

的抗体滴度高于在H中观察到的动物交流组。表面等离子体共振实验也显示，H 对海洛因的结合亲和力更强dAc（半最大抑制浓度（IC50） 136 nM） 与 H交流（集成电路50>2微米）。结果，HdAc疫苗在两种小鼠行为模型（即热板抗伤害感受和甩尾试验）中显示出比H更高的疗效交流.作者排除了他们的结果可能是由于水解稳定性方面的差异，这与水解转化缺乏DKIE的事实一致。然而，负责H增强免疫反应的确切机制dAc疫苗仍有待确定。